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α-硫辛酸与糖尿病周围神经病变
浏览: 发布日期:2017-10-10
α-硫辛酸与糖尿病周围神经病变
 
 
     线粒体超氧化物产生过多是糖尿病周围神经病变的重要发病机制。a-硫辛酸是一种强有力的抗氧化剂,可以清除自由基,螯合金属离子,再生其他抗氧化剂,通过阻抑神经内氧化应激状态,增加神经营养血管的血流量,加快神经传导速度、增加神经Na .K .ATP酶活性等机制改善糖尿病周围神经病变症状。多项临床试验证实,a.硫辛酸对于糖尿病周围神经病变的治疗安全、有效。
 
     糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一。关于DPN的发病机制有多种学说,糖尿病并发症的统一机制学说提出,线粒体超氧化物产生过多是导致包括DPN在内的糖尿病慢性并发症的共同机制¨J。因此,近年来抗氧化剂在DPN治疗中的作用日益受到重视。a.硫辛酸(ALA)是一种强抗氧化剂,国外研究证实ALA可明显改善DPN的临床症状和神经传导速度,为DPN的治疗提供了一条新途径。
     1 线粒体超氧化物产生过多与DPN
     糖尿病并发症的统一机制学说提出,线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多是高糖介导组织损伤的主要途径激活的原因,这些途径包括多元醇和己糖胺通路流量增加、晚期糖基化终末产物(AGEs)形成、蛋白激酶C激活和氧化还原敏感性前炎症转录因子核因子(NF). B激活等。其分子机制是高血糖时三羧酸循环代谢增加,产生过多的电子供体导致线粒体膜内外质子梯度增加,进而增加跨膜电位差,当超过一定阈值时,超氧化物产生显著增加。线粒体超氧化物产生过多激活了聚ADP-核糖聚合酶(PARP),继而抑制了磷酸甘油醛脱氢酶( H)的活性。GAPDH在糖酵解和有氧氧化过程中起关键作用,该酶受抑制后导致了中间产物的堆积,激活上述各条途径,最终导致糖尿病并发症的发生。该学说为糖尿病并发症的防治提供了新的靶点,如自由基清除剂和代谢信号通道阻断剂。但传统的抗氧化剂的临床疗效并不令人满意,因此需要寻找作用更强大的抗氧化剂,如ALA。
   2 ALA 概述
   2.1 分子结构ALA是硫辛酸(TA)的R.异构体。最初被归为水溶性维生素族,以后发现ALA的羧基可以和蛋白质分子中赖氨酸残基上£.氨基形成酰胺键,作为丙酮酸脱氢酶和a.戊二酸脱氢酶——线粒体酶系复合物的辅助因子起作用。ALA在生物体内可以转化为还原型的二氢硫辛酸(DHLA),二者都是强抗氧化剂。
  2.2 生物学作用
  2.2.1 清除自由基生物体内自由基包括以超氧阴离子( 02)为代表的反应性氧簇(ROS)和以一氧化氮(NO)自由基(NO’)为代表的反应性氮族两大类,其中ROS最为关键,参与了多种疾病的病理生理过程。但近来发现,NO超氧化形成的过氧化亚硝基(。OONO)可以引起血管内皮细胞和神经细胞的死亡,在DPN的发生、发展中起重要作用。ALA可以清除羟自由基(OH。)、过氧化氢(H202)、单线态氧( O2)、一氧化氮自由基(NO。)、。OONO和次氯(HCLO),虽然不能清除过氧化物自由基(ROO。)和超氧自由基(0 ),但ALA的还原态DHLA能清除O,之外的其他自由基。
   2.2.2 螯合金属离子金属离子如铁、铜等是体内外产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂,能催化H2O2分解产生强毒性的羟自由基(OH。),导致组织损伤。ALA和DHI,A能够螯合这些金属离子,降低OH’的形成。
   2.2.3 再生其他抗氧化剂DI-ILA能还原、再生细胞内主要抗氧化剂,如谷胱甘肽(GSH)、维生素E、维生素c、辅酶Q等。ALA和DHIA的氧化还原激活了生物体内其他抗氧化剂的代谢循环,形成独特的生物抗氧化剂再生循环网络,维持机体正常的抗氧化剂水平。
   3 ALA与DPN
   糖尿病患者中长期高血糖造成微血管内皮病变,导致神经缺血、缺氧,引起氧化应激增强、自由基生成增多,引发一系列氧化反应,最终导致神经损伤。严格、稳定地控制血糖能够减轻症状,延缓DPN进程,但许多血糖控制较理想的糖尿病患者仍会发生DPN,因此单靠严格血糖控制并不能完全防止DPN发生。抗氧化剂如ALA可以预防或治疗高血糖诱导的神经损伤,但AIA对DPN的治疗作用不是来自降血糖本身,在用链脲佐菌素(sTZ)诱导的糖尿病大鼠中,ALA并不改善血糖水平。有研究表明,AIA可以明显改善氧化应激增加和抗氧化防御能力下降之间的不平衡,即使在血糖失控的糖尿病患者中也同样发挥作用。
   3.1 作用机制
 
   3.1.1 抑制脂质过氧化 ALA可以增加神经内GSH水平,降低脂质过氧化_5 J。临床试验表明,DPN患者口服AIA 60O mg/d持续70 d后,血清过氧化物水平明显下降_6J。ALA还可以阻止葡萄糖诱导的糖
尿病大鼠的GSH过氧化物酶水平的下降。
  3.1.2 增加神经营养血管的血流量 动物实验表明,应用AIA可以增加神经营养血管的血流量。STZ诱导的病程8周的成年糖尿病大鼠神经内血流量下降了48.6%,AIA处理后可以使糖尿病大鼠神经内血流量改善78.7% ,且呈剂量依赖性。Coppey等_8 J的试验表明,线粒体超氧化物产生增加可能是糖尿病大鼠坐骨神经神经外膜细动脉血管舒张反应性下降的原因,而ALA可以通过阻止神经外膜细动脉超氧化物的形成,恢复内皮依赖性的血管舒张功
能。
 
  有研究表明,AIA可纠正高血糖引起的内皮衍生l生超极化因子和NO的异常,降低糖尿病对心脏一氧化氮合酶的表达和活性的影响,调节NO介导的内皮细胞依赖性血管舒张。
 
  3.1.3 改善神经传导速度实验表明,STZ诱导的病程8周的成年糖尿病大鼠其坐骨神经、大隐静脉感觉神经传导速度较正常大鼠分别下降20.2%和13.9% ,而ALA处理后可以使坐骨神经传导速度增快88.2%,大隐静脉感觉神经传导速度与正常大鼠相比无差异。Stevens等并未发现ALA对糖尿病大鼠的坐骨神经及尾神经神经传导有作用,但其可使趾末端神经传导速度明显改善。
  3.1.4 增加神经Na .K .ATP酶活性 Na .K .ATP酶催化ATP的水解,并与细胞膜上的Na 、K转运有关,对于控制细胞的体积、营养摄人、流动性及神经肌肉的兴奋一收缩功能等至关重要。DPN时周围神经的Na .K .ATP酶活性下降。Stevens等J的实验表明,糖尿病大鼠坐骨神经的Na .K 一ATP酶的活性下降了34%,而AIA可以使糖尿病大鼠Na 一K .ATP酶的活性增加32% ,几乎达到正常大鼠的水平。但AIA对正常大鼠的Na 一K .ATP酶活性没有影响。AIA通过增加Na .K 一ATP酶的活性,使得周围神经能量消耗的主要通路恢复,这对于小神经纤维的神经传导尤为重要。
  3.1.5 保护血管内皮功能AIA可以保护血管内皮细胞不受AGEs所诱导的氧化应激损伤,还可使细胞间黏附分子一1(ICAM一1)、血管细胞黏附分子一1(VCAM一1)的表达下调,减少内皮细胞因子和内皮素的表达,缓解内皮功能紊乱。
 
  此外,AIA还可以通过营养作用纠正糖尿病大鼠神经肽类的缺陷,使神经肽Y、神经营养因子和P物质恢复正常并促进神经纤维再生。AGEs可以诱导细胞凋亡,使大鼠雪旺细胞生存能力下降,而ALA
可以完全抑制这种损伤过程。
  3.2 临床应用ALA可以改善实验动物的神经症状。1980年德国的Sachse等首次将其用于人体研究,结果表明静脉滴注硫辛酸可以改善DPN患者的临床症状。1995年德国Zeigler等进行的AIA治疗DPN(ALADIN)试验表明,给DPN患者ALA 60O mg/d静脉滴注共3周,可明显缓解患者的麻木、疼痛、烧灼感等神经系统症状。另外,有试验表明ALA 6OOmg/d共3周静脉滴注可明显改善DPN患者对冷刺激之后的神经血管反射。1999年德国ALADINⅢ试验表明,ALA 60O mg/d共3周静脉滴注后,继续60Omg 3次/d口服6月,可使神经系统受损评分下降,但是治疗组与对照组相比,神经系统症状评分并未改善,这可能与76个试验中心间变异较大有关。2003年俄国的症状性糖尿病神经病变(SYDNEY)试验表明,ALA 6OO mg/d静滴3周,可明显减轻糖尿病患者感觉性症状(如麻木、疼痛等),明显加快其神经传导速度_llu。Hahm等[12 3进行的临床实验表明,口服AIA 60O mg/d持续8周可以改善糖尿病末梢对称性多发性神经病变,且是安全的。Ziegler等对ALADIN工、AIADINⅢ、SYDNEY及硫辛酸在神经病变中应用的神经系统功能改善评估(NATHAN Ⅱ,尚未正式发表)等4个随机、双盲、安慰剂对照、平行的临床试验共1 258名受试者进行荟萃分析,结果表明ALA 60O mg/d共3周静脉滴注可明显改善DPN的临床症状,增加神经反应性和传导速度,且与安慰剂相比,不增加不良反应事件的发生率。最近有报道,联合应用ALA和fidarestat(一种醛糖还原酶抑制剂)可以改善糖尿病大鼠的运动神经传导速度和神经血流量,而且比单一应用ALA或6.darestat更有效。可能是联合用药使得二氢硫辛酸水平增加所致。
  4 小结与展望
  DPN是糖尿病致残的重要原因,但该并发症在临床治疗中非常棘手。目前DPN的治疗包括应用醛糖还原酶抑制剂阻断多元醇通路、用氨基胍抑制非酶糖化、用神经生长因子促进神经组织再生等,但往往因作用有限、副作用大或制备困难而难以在临床上推广应用。糖尿病并发症统一机制学说提出线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多导致上述途径的激活,因此直接减少超氧化物的生成较分别抑制其下游途径可能更有效。ALA是一种功能强大的
自由基清除剂,国外将ALA用于DPN的治疗已取得了较好疗效,这为解决DPN这一临床难题提供了一条新的途径。因此,ALA将在DPN的治疗中有广阔的应用前景。
 


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